Parametric inference for mixed models defined by stochastic differential equations

Non-linear mixed models defined by stochastic differential equations (SDEs) are considered: the parameters of the diffusion process are random variables and vary among the individuals. A maximum likelihood estimation method based on the Stochastic Approximation EM algorithm, is proposed. This estimation method uses the Euler-Maruyama approximation of the diffusion, achieved using latent auxiliary data introduced to complete the diffusion process between each pair of measurement instants. A tuned hybrid Gibbs algorithm based on conditional Brownian bridges simulations of the unobserved process paths is included in this algorithm. The convergence is proved and the error induced on the likelihood by the Euler-Maruyama approximation is bounded as a function of the step size of the approximation. Results of a pharmacokinetic simulation study illustrate the accuracy of this estimation method. The analysis of the Theophyllin real dataset illustrates the relevance of the SDE approach relative to the deterministic approach. Résumé. Nous considérons des modèles non-linéaires mixtes dont la fonction de régression est un processus de diffusion : les paramètres du processus sont aléatoires et dépendent de l’individu. Une méthode d’estimation par maximum de vraisemblance basée sur une version stochastique de l’algorithme EM, est proposée pour ces modèles. Elle repose sur une approximation par la méthode d’EulerMaruyama du processus de diffusion, approximation obtenue en introduisant des temps auxiliaires entre les instants de mesure. La convergence de cet algorithme est démontrée. L’erreur induite par l’approximation d’Euler-Maruyama sur la fonction de vraisemblance est contrôlée en fonction du pas du schéma d’approximation. Une étude sur données simulées à partir d’un modèle issu de la pharmacocinétique illustre la précision de la méthode d’estimation proposée. L’analyse du jeu de données réelles de la Théophylline illustre la pertinence de l’approche par SDE par rapport à l’approche déterministe (par ODE). 1991 Mathematics Subject Classification. 62M99, 62F10,62F15, 62M09, 62L20, 65C30,65C40, 62P10 .